2025结直肠癌年度盘点 | 李进教授：精准分层引领治疗革新，肠癌诊疗步入免疫新时代

　　结直肠癌（CRC）是全球高发恶性肿瘤，根据全球癌症统计数据，结直肠癌在全球恶性肿瘤发病率和死亡率中均位居前三位，2022年数据显示，中国结直肠癌新发病例数约占全球的1/4，在所有恶性肿瘤中发病构成比达10.7%，仅次于肺癌。尽管我国结直肠癌总体发病率仍略低于部分发达国家，但死亡率已接近甚至高于世界平均水平，患者整体预后仍有较大改善空间1。中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长李进教授作为中国临床肿瘤学领域的领军者，长期深耕于消化道肿瘤的临床与转化研究，牵头并参与了多项改变临床实践的关键试验。

　　时值岁末，特邀李进教授系统回顾2025年度结直肠癌治疗领域的重要进展，梳理关键研究脉络，勾勒精准治疗持续演进的清晰图景。

　　结直肠癌异质性显著，疾病分期、肿瘤负荷及生物学特征直接影响治疗决策与预后评估。传统基于解剖学的分期体系在部分人群中已显现出预后区分度不足的问题。在2025年ASCO年会上，美国癌症联合委员会（AJCC）结肠癌专家组提出了结肠癌病理分期的修订方案2，基于近28万例患者的个体数据分析，将肿瘤结节（TD）数量与区域淋巴结受累情况纳入连续变量建模，在无远处转移（M0）人群中实现了更清晰的风险层级划分，这一更新将纳入第9版结肠癌分期方案，为结直肠癌预后评估和治疗分层提供了更精细的结构性基础。

图1 AJCC CRC分期系统更新

　　结直肠癌治疗策略亦正随着分子分型的明晰和新型治疗手段的不断涌现而快速演进。从以化疗为基础的治疗模式，逐步拓展至靶向治疗、免疫治疗的精准应用，并进一步延伸至基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的微小残留病灶（MRD）监测与风险分层管理，结直肠癌诊疗正加速迈入高度个体化的新时代。

　　[晚期]结直肠癌[一线]治疗

　　基于分子分型的精准出击

　　2025年，晚期转移性结直肠癌（mCRC）的一线治疗格局进一步细化，依据错配修复功能（MMR）状态、RAS/BRAF基因状态等关键生物标志物，形成了差异化的治疗路径，旨在为不同亚群患者寻求最佳生存获益。

　　dMMR/MSI-H型结直肠癌：双免疗法确立优势地位，长期生存数据夯实基础

　　对于错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）型mCRC，免疫治疗已成为一线治疗的核心策略。CheckMate 8HW是一项全球、多中心、随机、开放标签的III期研究，旨在比较纳武利尤单抗（NIVO）+伊匹木单抗（IPI）、NIVO单药及化疗作为一线治疗dMMR/MSI-H型mCRC的疗效与安全性。2025年ASCO大会更新了双免组对比单免组的结果3，该研究完整数据发表在Lancet 4。全治疗线中双免组无进展生存期（PFS）优势显著，中位随访47个月后，中位PFS尚未达到，单免组为39.3个月（HR 0.62；95%CI 0.48-0.81；P=0.0003）。2025年ESMO大会公布的分析结果显示5，双免方案相较化疗展现出更加显著的疗效差异，中位PFS达54.1个月，而化疗组仅为5.9个月（HR 0.21）。此外，双免方案在关键次要终点PFS及客观缓解率方面同样优于对照治疗，提示其不仅能够延缓疾病进展，还可能带来更深度、持久的治疗应答。

　　尽管总生存期（OS）数据尚未完全成熟，但长期随访结果已显示出明确有利于双免联合方案的趋势。安全性方面，延长随访未观察到新的安全信号，免疫相关不良事件整体可控，与既往免疫治疗研究结果一致。CheckMate 8HW的长期随访结果进一步巩固了NIVO+IPI双免联合方案作为dMMR/MSI-H型mCRC一线治疗优选策略的临床地位，标志着该分子亚型患者的治疗目标正由“延缓进展”逐步迈向“长期生存”。

图2 CheckMate 8HW研究PFS结果

　　BRAF V600E突变型结直肠癌：一线靶向联合方案改写命运，生存获益显著提升

　　BRAF V600E突变约占mCRC的8%–15%，既往预后极差。2025年ASCO大会公布的BREAKWATER研究更新结果6，为这部分患者带来了一线治疗的革命性改变，有望彻底改写其疾病命运。这项开放标签、多中心、III期研究评估了BRAF抑制剂恩考芬尼（Encorafenib）联合抗EGFR单抗西妥昔单抗（Cetuximab）及mFOLFOX6（EC+化疗）对比研究者选择的标准化疗联合靶向方案（对照组：mFOLFOX6/FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗BRAF V600E突变型mCRC的疗效。关键结果显示，EC+化疗方案显著延长了由BICR评估的PFS，中位PFS达到12.8个月，而对照组仅为7.1个月（HR=0.53；P<0.001）。更新的OS分析继续显示EC+化疗方案的生存优势，中位OS为30.3 vs 15.1个月（HR 0.49；P<0.001）。在缓解率上，EC+化疗组的ORR（65.7%vs 37.4%）也优于对照组。该研究成功地将BRAF V600E突变型mCRC从“难治”标签中解放出来，确立了“化疗+双靶向”（BRAFi+EGFRi）作为一线标准治疗的新范式。

图3 BREAKWATER研究PFS结果

　　2025年ESMO大会更新了该研究中ctDNA作为疗效生物标志物的数据结果7，ctDNA与肿瘤组织检测BRAF V600E状态具有高度一致性（总体一致性87.4%），且高肿瘤负荷与基线ctDNA中BRAF V600E检出相关EC+化疗组在不同基线变异等位基因频率（VAF）水平下均表现出优于对照组的ORR和OS，靶向联合化疗方案显著提高了ctDNA转阴比例，并延缓耐药相关分子事件的出现，为疗效监测和耐药机制研究提供了重要依据。此外，2025年ESMO Asia公布的东亚人群（来自中国大陆、中国台湾、日本和韩国）分析显示8，靶向联合化疗方案在客观缓解率及PFS方面均维持与总体人群一致的获益趋势，支持该方案在亚洲人群中的广泛适用性。

图4 BREAKWATER研究东亚人群PFS结果

　　RAS/BRAF野生型肠癌：一线治疗路径多元化的持续探索

　　对于RAS和BRAF均为野生型（wt）的mCRC，一线治疗中不同联合策略的疗效优化与路径选择仍在持续探索。2025年ASCO大会公布的ANCHORⅢ期随机对照研究9，系统比较了在标准化疗基础上联合安罗替尼或贝伐珠单抗一线治疗的疗效与安全性，结果显示，两组的中位PFS均为11.04个月（HR 1.00，P=0.8740），ORR亦高度相似（61.93%vs 62.13%）。该研究从循证角度验证了两种抗血管生成策略在一线治疗中的等效性与安全可控性，为在疗效相当前提下，结合给药方式、患者依从性及长期治疗管理进行个体化决策提供了依据。

图5 ANCHORⅢ期研究PFS结果

　　在此基础上，抗EGFR单克隆抗体仍是RAS野生型mCRC一线治疗的重要基石。2025年，国内抗EGFR治疗领域迎来重要补充——国家药品监督管理局批准帕妥尤单抗N01注射液上市，用于联合FOLFOX一线治疗RAS野生型mCRC，成为国内首个获批的全人源抗EGFR单克隆抗体。其III期随机双盲研究在2025年ASCO GI大会上公布主要结果10，显示帕妥尤单抗N01联合化疗组显著延长PFS（11.2 vs.8.3个月，HR 0.61，P<0.001），疾病进展或死亡风险显著降低39%（HR=0.61，P＜0.001），达到预设优效目标。同时，ORR提升至68.3%、DOR为11.56个月、OS延长至27.3个月，均显著优于安慰剂联合化疗组。该研究的完成与获批，标志着抗EGFR单抗在我国RAS野生型mCRC一线治疗中的可及性与治疗选择得到实质性拓展，进一步完善了本土一线治疗格局。

图6帕妥尤单抗N01研究PFS、OS结果

　　[晚期]结直肠癌[后线]治疗

　　KRAS治疗迎多方位突破，新型靶向药问世

　　随着对肿瘤生物学理解的加深，KRAS等既往被视为“不可成药”的靶点正逐步被突破，后线治疗选择日益丰富，联合治疗策略成为提升疗效的关键。

　　KRAS G12C突变：联合治疗实现疗效飞跃，中国原研新药“遍地开花”

　　KRAS突变约占mCRC的41%。2025年ASCO报道的CodeBreaK 101研究Ib期长期随访结果11，验证了KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂这一机制路径的临床价值，结果显示，Sotorasib(一种KRAS G12C抑制剂）联合帕尼单抗±FOLFIRI在经治KRAS G12C突变型mCRC中获得57.5%的ORR，显著优于既往KRAS抑制剂单药的历史数据（约7%），PFS为8.2个月，OS为15.6个月。中国原研KRAS G12C抑制剂的探索亦取得积极进展，2025年发表在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊的I期研究显示12，氟泽雷塞单药治疗KRAS G12C突变型mCRC的ORR达44.6%，中位PFS为8.1个月，中位OS为17.0个月，目前相关多中心II期研究正在推进。另一项戈来雷塞±西妥昔单抗的I/II期研究同样显示13，联合方案较单药进一步提升缓解率（50%vs 23%），提示国产KRAS抑制剂在联合治疗策略中具备持续开发潜力。

图7 CodeBreaK 101研究PFS结果

　　pMMR/MSS型肠癌：联合策略探索持续推进

　　对于占mCRC绝大部分的错配修复完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）型患者，免疫治疗单药疗效有限，需通过联合放疗、化疗或靶向治疗等策略提高疗效。2025年ESMO公布的STELLAR-303研究OS分析结果显示14，第三代口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Zanzalintinib联合阿替利珠单抗，在既往标准治疗失败的mCRC患者中显著延长总生存期（10.9 vs.9.4个月，HR 0.80）。STELLAR-303研究是全球首项在非MSI-H或非dMMR型转移性结直肠癌中，证明基于免疫联合TKI能够改善OS的III期试验，为经治MSS型患者提供了新的有效治疗选项，研究全文同步发表在《Lancet》期刊15。

图8 STELLAR-303研究OS结果

　　基于生物标志物分层的DKK1、c-MET等新兴靶点探索亦初现端倪。II期DefianCe研究的探索性分析提示16，在DKK1（Dickkopf-1）高表达亚组中，Sirexatamab联合化疗及贝伐珠单抗可显著改善（中位PFS为9.03 vs 7.06个月，HR 0.61，P=0.0255）和OS（中位OS为未达到vs 14.39个月，HR 0.42，P=0.0118）。另一项I期剂量扩展研究17，评估了c-MET靶向抗体药物偶联物（ADC）Tritcotuzumab Adizutecan（Temab-A）联合贝伐珠单抗，在未筛选c-MET蛋白表达的三线及以上mCRC患者中表现，结果显示，在2.4 mg/kg剂量下，联合方案的ORR达到30%，中位PFS为6.8个月，展现了可控的安全性和有前景的抗肿瘤活性，亦为后续精准筛选提供了依据。这些研究共同指向：通过分子分层与合理联合，pMMR/MSS型mCRC的后线治疗仍具拓展空间。

　　[局部晚期]结直肠癌[围术期]治疗

　　ctDNA风险分层价值明确，免疫治疗加速重塑治疗范式

　　围术期治疗的核心目标在于提高局部晚期结直肠癌的根治率并降低复发风险。2025年，围绕新辅助/辅助治疗的强化、ctDNA-MRD风险分层、dMMR型肿瘤免疫围术期应用以及pMMR型直肠癌放化疗联合免疫等关键方向，多项研究推动了围术期治疗理念的系统性演进。

　　ctDNA-MRD指导辅助治疗决策：从预后预测走向临床干预，挑战与机遇并存

　　利用液体活检技术检测术后ctDNA以发现MRD，是当前结直肠癌辅助治疗领域最受关注的研究热点。其核心价值在于强大的预后预测能力和潜在的疗效预测作用。然而，2025年公布的多项随机研究提示，单纯基于ctDNA阳性状态直接强化或调整辅助治疗，尚难转化为确定的生存获益。

　　日本ALTAIRⅢ期研究显示18，在根治术后ctDNA阳性患者中，口服化疗药TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）干预虽呈现延迟复发趋势，但未能显著改善无病生存期（HR 0.79，P=0.107）。澳大利亚DYNAMICⅢ研究同样未能证明19，无论是对ctDNA阳性患者“加法”强化辅助治疗，还是对ctDNA阴性患者“减法”省略化疗，均难以满足预设的DFS改善或非劣效标准。这些结果共同提示：ctDNA更适合作为风险分层工具，而非单一决策依据。未来，基于MRD的个性化辅助治疗决策，必须综合ctDNA状态（包括丰度、动态变化）、临床病理危险度、原发肿瘤分子分型等多维度信息，进行动态、整合的评估和策略调整。

　　dMMR局晚期结肠癌：免疫围术期治疗彰显卓越疗效，治疗范式正在重塑

　　在dMMR型局部晚期结肠癌中，免疫治疗正加速进入围术期核心治疗序列。ATOMICⅢ期研究证实20，术后采用阿替利珠单抗联合mFOLFOX6辅助治疗，可显著提高3年DFS（86.4%vs 76.6%，HR 0.50），奠定了dMMRⅢ期结肠癌术后辅助免疫治疗的循证基础。

图9 ATOMIC III期研究DFS结果

　　新辅助免疫策略同样展现出令人瞩目的疗效。RESET-CⅡ期研究显示21，单周期帕博利珠单抗新辅助治疗即可在dMMR I–III期患者中诱导高比例pCR（I-II期患者为61%，III期患者为33%），截至2024年12月，1年随访时无复发生存率为100%。结合NICHE-2与FOxTROT的对比分析研究22，新辅助免疫在DFS方面显著优于化疗，新辅助免疫治疗（NICHE-2）3年DFS率达到了100%，而新辅助化疗（FOxTROT）仅为80%。提示dMMR型肿瘤围术期治疗正由“化疗主导”向“免疫优先”转变。多项Ⅲ期研究正在进一步验证免疫治疗在不同围术期节点中的最优位置。

　　pMMR/MSS型局晚期直肠癌：免疫联合放化疗提升pCR率，器官保留迎来新契机

　　对于pMMR/MSS型局部晚期直肠癌（LARC），标准治疗为新辅助放化疗（CRT）后全直肠系膜切除（TME）手术。2025年，多项II期研究探索在CRT基础上联合免疫检查点抑制剂（IO）能否提高病理缓解率，从而增加器官保留机会。

　　山东省立医院靖昌庆、李乐平教授牵头的SPRING-01研究结果显示23，短程放疗（SCRT）+免疫治疗（信迪利单抗）+CAPOX化疗(卡培他滨+奥沙利铂)联合应用于LARC的全程新辅助治疗（TNT），pCR率可达到59.2%，显著高于对照组的32.7%（P=0.015），几乎翻倍，研究结果分别在2025年ASCO大会和ESMO GI大会上以Rapid Oral及海报形式重磅公布24，25。既往中山大学肿瘤防治中心徐瑞华团队发表于Cancer Cell的前瞻性研究亦观察到26，放化疗同步联合PD-1抑制剂可提升cCR率和实际器官保留比例，并减少永久性造口的发生。尽管上述结果提示“放化疗+免疫”有望突破pMMR型直肠癌对免疫治疗不敏感的传统认知，但其对长期DFS、OS及生活质量的真实影响，仍有待正在进行的Ⅲ期随机研究进一步验证。

图10 SPRING-01研究主要结果

　　辅助治疗中的探索性信号：阿司匹林在特定分子亚群中的潜在价值

　　阿司匹林作为一种低成本、低毒性的药物，其在结直肠癌辅助治疗中的潜在抗肿瘤作用长期受到关注，但现有证据提示其并不适用于所有患者人群。2025年发表于Lancet Gastroenterology&Hepatology的ASCOLT III期随机研究显示27，在完成标准辅助治疗后的结直肠癌患者中，长期服用阿司匹林并未显著改善无病生存期，提示其不具备作为普适性辅助治疗策略的循证依据。相较之下，瑞典ALASCCA研究通过分子分层分析发现28，在PIK3CA突变的III期结直肠癌患者中，术后接受低剂量阿司匹林可能降低复发风险，而在PIK3CA野生型患者中未观察到类似获益。基于该结果，2025年NCCN指南已将阿司匹林作为PIK3CA突变患者的可选辅助治疗策略之一29。这一进展提示，阿司匹林在结直肠癌中的应用更可能局限于特定分子亚群，其临床价值仍需在严格分层和风险评估基础上谨慎解读。

图11 ALASCCA研究主要结果

　　[AI]在结直肠癌中的[探索性]应用

　　从预测模型到决策辅助的初步尝试

　　2025年，结直肠癌领域围绕人工智能（AI）在风险评估与治疗决策辅助中的应用探索逐步增多，但整体仍处于方法学验证与真实世界可行性评估阶段。今年发布的《基于人工智能平台的结直肠癌免疫治疗智能化预测临床应用专家共识（2025版）》对相关技术路径进行了系统梳理30，共识指出，基于深度学习的病理组学与放射组学模型，有望在HE染色切片、CT或MRI影像基础上辅助预测MSI状态、TMB水平、pCR概率及预后风险的预测，为免疫治疗人群筛选提供补充性信息支持。

　　在真实世界研究层面，发表于《Nature Medicine》的一项研究基于丹麦国家登记数据构建了术后1年死亡风险预测模型，并将其嵌入围手术期管理流程31。该研究在非随机前后队列中观察到严重并发症发生率下降及一定的卫生经济学获益，提示AI在围手术期风险分层与管理优化中的潜在价值。《Annals of Oncology》报道的IRIS-CRC系统通过整合CT影像深度学习模型与病理特征32，对II期结直肠癌患者进行更精细的风险再分层，在外部验证中显示出对部分“隐匿高危”或“可安全降级”人群的识别能力，为辅助治疗决策提供了新的研究思路。

　　小结

　　2025年是结直肠癌诊疗迈向更深层次个体化、精准化的一年，在晚期与局晚期两大“战场”均取得了突破性进展。在晚期治疗领域，基于dMMR/MSI-H、BRAF V600E、KRAS G12C等明确分子分型的靶向与免疫策略不断优化并确立标准：双免疗法为dMMR患者带来深度持久缓解，靶向联合化疗成功逆转BRAF突变患者的预后，KRAS G12C抑制剂联合方案实现后线疗效的飞跃。同时，DKK1、c-MET等新兴靶点药物初显潜力，为后线治疗注入新活力，STELLAR-303等研究则为经治MSS型患者提供了新的有效选择。

　　在局部晚期围手术期治疗领域，变革同样深刻。dMMR结肠癌在围手术期加入免疫治疗展现出更优的疗效，正在强力重塑传统“单纯手术”的范式。对于pMMR/MSS型直肠癌，免疫联合放化疗显著提高了pCR率和器官保留机会，为实现“功能保全性治愈”带来新曙光。同时，阿司匹林用于PIK3CA突变亚群等进展，均体现了从宏观病理分期到微观分子标志物的全方位精准管理趋势。

　　AI在结直肠癌中的应用正逐步从技术验证走向临床场景探索，但其在常规诊疗流程中的定位仍以“决策辅助工具”为主，尚需更多前瞻性研究与结局证据支持。

　　展望未来，结直肠癌的治疗必将进一步融合分子病理、液体活检动态监测、影像组学及AI评估等多组学信息，构建动态的、个性化的全程管理策略。中国学者在该领域的原创性研究，如针对特定亚群的方案探索、围手术期治疗模式的创新等，正贡献着越来越多的关键证据，引领着全球肠癌诊疗的进步方向。

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