直播回放 | Global PI Talk第三期—— 胃癌环球视角:靶向HER2,精准打击,从胃癌到泛瘤种,德曲妥珠单抗实力不俗

来源:肿瘤资讯 发布时间:2024-11-11 浏览次数:580

  精准个体化治疗是肿瘤治疗的发展方向,由于HER2改变发生于多个瘤种,因此靶向HER2成为重要的精准治疗选择,抗体偶联药物(ADC)的发展,更是将HER2阳性肿瘤的治疗推向新的高度,德曲妥珠单抗(T-DXd)作为抗HER2 ADC的代表,已在中外获批用于包括胃癌在内的多个瘤种,并在近期获美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准HER2阳性泛瘤种适应证。2024年10月12日,“Global PI Talk胃癌环球视角|第三期”召开,大会特别邀请到韩国延世癌症中心的Sun Young Rha教授,与上海高博肿瘤医院的院长李进教授等中国专家面对面交流,聚焦HER2阳性泛瘤种和胃癌的相关研究进展以及临床实践,进行了高水平的互动讨论。以下为大会精华内容整理。

 

开幕致辞

  会议主席李进教授在开幕辞中强调,中国、韩国和日本均是胃癌高发国家,不断提高胃癌治疗水平是医务工作者的不懈追求。过去10年晚期胃癌治疗迈入了新时代,免疫治疗和ADC药物取得巨大进展,为患者带来更长生存和更好的生活质量。本次会议旨在传播晚期胃癌治疗领域的最新进展,为医务工作者更好地服务患者提供保障。

 

演讲部分

  在温州医科大学附属第一医院陈锦飞教授的主持下,Sun Young Rha教授和宁波市医疗中心李惠利医院的陆意教授分别就HER2阳性泛瘤种以及胃癌的研究进展进行了精彩讲座。

主持人温州医科大学附属第一医院陈锦飞教授

 

  第一部分:HER2阳性泛瘤种治疗的新希望

  讲题:New Destiny of HER2 PanTumor Treatment

  讲者:Sun Young Rha教授

  HER2靶点在肿瘤领域的应用已有30年的历史,近年来以ADC为代表的新药不断涌现。HER2在不同瘤种具有高度异质性,HER2本身又有过表达、扩增和突变三种改变形式,不同类型肿瘤的HER2改变形式各有侧重,肿瘤发生发展过程中对HER2改变的依赖程度也不相同,此外,HER2蛋白胞外结构域的四个供靶向药物结合区域的突变频率在不同类型肿瘤中也不相同。以胃癌为例,它对HER2的依赖性并不强,同时胃癌本身亦具有较强的异质性,所以除了曲妥珠单抗联合化疗取得治疗成功外,其他在乳腺癌中获得成功的抗HER2治疗在胃癌中均以失败告终。

  目前,HER2阳性晚期胃癌的三线治疗推荐德曲妥珠单抗。德曲妥珠单抗由曲妥珠单抗、拓扑异构酶I抑制剂和四肽可裂解连接子构成,高效药物载荷、药物抗体比8、旁观者效应、肿瘤选择性裂解连接子、稳定的载荷-连接子状态以及载荷较短半衰期是德曲妥珠单抗卓越疗效的保证,也是其不同于其他靶向HER2 ADC的主要原因。随着德曲妥珠单抗治疗在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌的成功,2024年4月美国FDA加速审批德曲妥珠单抗用于HER2阳性实体瘤治疗,继帕博利珠单抗、拉罗替尼等药之后成为又一泛瘤种治疗药物。HER2改变的伴随诊断方法包括二代测序(NGS)、聚合酶链式反应(PCR)和免疫组化染色(IHC)。

  德曲妥珠单抗获加速批准泛瘤种适应证的相关研究有如下三项。

  DESTINY-PanTumor01研究[1]针对的是HER2突变的实体瘤经治患者,德曲妥珠单抗治疗的中位无进展生存期(PFS)为5.4个月,中位总生存期(OS)为10.9个月,直肠癌、胆管癌、尿路上皮癌、妇科肿瘤、小肠腺癌等均有获益。

  DESTINY-PanTumor02研究[2]针对的是HER2过表达的实体瘤经治患者,德曲妥珠单抗治疗的客观缓解率(ORR)为37.1%,中缓解持续时间(DOR)11.3个月,中位PFS 6.9个月,中位OS 13.4个月,值得惊喜的是在HER2 IHC3+的胆管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌中的获益尤为显著。

  DESTINY-CRC02研究[3]评估了德曲妥珠单抗治疗HER2阳性结直肠癌经治患者的疗效,同时还比较了德曲妥珠单抗5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量的作用差别,ORR分别为37.8%和27.5%,中位PFS分别为5.8和5.5个月,综合疗效和安全性的考量,推荐5.4mg/kg剂量。

  上述治疗结果对于接受过多线治疗患者而言,极为不易。需要补充的是HER2表达检测参照胃癌检测标准,推荐一致性较好的Hercep TestTM进行检测,缺少可检测组织时可采用ctDNA检测HER2扩增作为补充,但该方法的敏感性较低。总之对于HER2 IHC3+实体瘤,德曲妥珠单抗作为后线治疗的疗效可圈可点,应用前景非常令人期待,获加速审批实至名归,应用过程中需要重视不良反应管理和正确的患者选择。

Sun Young Rha教授

 

  第二部分:HER2阳性胃癌治疗的新征程

  讲题:Where is the future of HER2+GC treatment?

  讲者:陆意教授

  中国是胃癌发病率最高的国家,早期诊断率和5年生存率明显低于同为亚洲国家的日本和韩国,诊疗水平亟需提高。近年生物标志物指导的精准治疗大放异彩,HER2阳性胃癌约占胃癌总体的12%~18%,因此HER2靶向治疗成为精准治疗的翘楚,中国临床肿瘤学会(CSCO)和美国国立综合癌症网络(NCCN)指南全线推荐靶向HER2治疗HER2阳性晚期胃癌

  HER2阳性晚期胃癌的靶向治疗充满挑战与机遇,自ToGA研究破局后,10余年的沉寂迎来了帕博利珠单抗与ADC药物的出圈,为HER2阳性晚期胃癌治疗带来新的突破。然而并非所有患者都有获益,这主要由于RAS/MAPK、PI3K/AKT途径、PD-L1和EGFR突变的共表达,以及胃癌的高度异质性,联合治疗有可能克服这些内源性耐药机制。KEYNOTE-811研究[4]即采用免疫治疗+抗HER2治疗+化疗的联合治疗模式,ORR、PFS和OS均明显优于抗HER2治疗+化疗的对照组。

  ADC药物德曲妥珠单抗机制独特,通过旁观者效应克服了HER2异质性。韩国和日本进行的DESTINY-Gastric01[5]研究显示HER2阳性晚期胃癌德曲妥珠单抗≥二线治疗的中位PFS和OS分别为5.6个月和12.5个月,显著优于对照组。DESTINY-Gastric06研究[6]验证了德曲妥珠单抗三线治疗中国患者的疗效,中位PFS和OS分别为5.7个月和10.2个月。DESTINY-Gastric02[7]是首个采用德曲妥珠单抗二线治疗西方患者的研究,ORR 41.8%,PFS和OS分别为5.6个月和12.1个月。基于上述研究,日本、美国、欧洲和中国批准德曲妥珠单抗用于HER2阳性胃癌的≥二线治疗。

  HER2靶向治疗赛道的竞争异常激烈,中国自主研发的一款ADC药物维迪西妥单抗,基于C008研究[8]结果也获批用于HER2阳性胃癌的三线治疗,ORR 22.8%,中位PFS和OS分别为4.1个月和7.9个月;SHR-A1811用于HER2阳性胃癌后线治疗的ORR为50%,疾病控制率(DCR)75%;ARX788用于胃癌后线治疗的ORR为37.9%,中位PFS和OS分别为4.1个月和10.7个月。KN026是靶向HER2的ECD2和ECD4的双抗,胃癌的后线治疗中,HER2高表达和低表达队列的ORR分别为56%和14%,DCR、PFS和OS同样是HER2高表达队列结果更优。MOUNTAINEER-02研究[9]中TKI图卡替尼+曲妥珠单抗+雷莫西尤单抗+紫杉醇也取得了很好的结果,ORR 70.6%,中位PFS 10.4个月。

  精准治疗时代要求我们不断思考如何为正确的患者、在正确的治疗时机选择正确的治疗方案,从而达到最佳疗效。德曲妥珠单抗作为治疗HER2阳性胃癌的代表药物,从后线前移至前线可能会更好地发挥治疗作用。DESTINY-Gastric03[10]研究探索了一线德曲妥珠单抗单药或联合治疗的疗效,ORR分别为德曲妥珠单抗(6.4mg/kg)单药49%,德曲妥珠单抗(6.4mg/kg)+氟尿嘧啶(1000mg/m2)78%,德曲妥珠单抗(6.4mg/kg)+氟尿嘧啶(1000mg/m2)+帕博利珠单抗58%,德曲妥珠单抗(6.4mg/kg)+帕博利珠单抗63%,德曲妥珠单抗(5.4mg/kg)+氟尿嘧啶(750mg/m2)59%,PFS和OS数据尚未成熟,但相较于对照组已显示出治疗获益,无论单药还是联合治疗均有疗效获益,并且不良反应均可管理,因此德曲妥珠单抗进军一线治疗指日可待。

  AIO INTEGA研究[11]探索了曲妥珠单抗+PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂的治疗作用,与FOLFOX相比,其OS更优,HER2 IHC3+、中性粒细胞/淋巴细胞(NLR)和淋巴细胞计数是预测疗效的重要因素。

  DESTINY-Gastric01[5]和C008研究[8]或许将重新定义HER2阳性人群,研究显示HER2 IHC1+和HER2 IHC2+这样的低表达患者也可获益于ADC药物。随着精准治疗的发展,利用生物标志物表达水平的不同,筛选疗效-不良反应获益比高的患者,从而指导选择不同的治疗方案。

  总之,ADC药物在HER2阳性晚期胃癌的后线治疗中具有重要的作用,未来的抗HER2治疗依旧充满挑战,实现真正的个体化精准治疗是我们的首要责任。

宁波市医疗中心李惠利医院陆意教授

 

讨论环节1

  在李进教授的主持下,与会嘉宾就以下问题进行了深入讨论。

  Q1:目前临床上泛瘤种是否常规进行HER2检测(包括HER2表达及突变)?

  专家认为,根据指南推荐,临床实践中通常对新诊断的乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌进行常规HER2 IHC检测,当出现HER2 IHC2+时进行FISH的扩增检测,而突变则需要NGS检测,除结直肠癌因需要检测RAS等基因突变,因而可同时进行HER2突变检测外,其他瘤种较少常规进行NGS的突变检测,通常只在前线治疗失败、后线治疗选择很少时,进行HER2突变检测以期获得更多的治疗选择。NGS价格仍较昂贵,难以广泛开展。

  Q2:如何进一步提高ADC药物疗效?

  DESTNIY-Gastric03研究[10]中德曲妥珠单抗联合化疗相较于单药一线治疗的疗效提高,但同时不良反应也有所增加,因此需要更多研究明确最适宜联合的化疗药物以及安全剂量。德曲妥珠单抗与免疫治疗联合也是一种合理方案,提高疗效的同时,不良反应可控。与其他共存靶点治疗药物的联合也是探索方向之一,通过对多重靶点的阻断,协同增加疗效,给胃癌患者带来更多的生存获益。

  Q3:在中国,德曲妥珠单抗与维迪西妥单抗同为HER2阳性胃癌的三线治疗,应当如何选择?

  维迪西妥单抗的药物载荷比低于德曲妥珠单抗,意味着其疗效可能会较弱,但同时不良反应发生率也会相应降低,如间质性肺病(ILD)发生率相对较低。对于基础身体状况较好的患者,可选用德曲妥珠单抗以期获得更好的疗效,但需要注意排除患有肺基础疾病的患者。此外,维迪西妥单抗的载荷是MMAE,德曲妥珠单抗是拓朴异构酶1抑制剂,一线含紫杉醇方案治疗进展后,应优选德曲妥珠单抗。

讨论环节2

  本节由上海交通大学医学院附属瑞金医院张俊教授主持。

  Q1:如何提高临床HER2阳性胃癌的检出率?

  提高HER2阳性胃癌检出率需要做到如下两点:一是与病理医生多沟通,注意检测的规范性;二是当靶病灶HER2检测阴性时,鉴于胃癌的异质性,可以多点取样,在其他转移部位可再行活检,重新检测HER2表达。

  Q2:德曲妥珠单抗治疗过程中如何平衡疗效与不良反应?

  对于胃癌患者,德曲妥珠单抗推荐起始剂量6.4mg/kg,由于胃癌患者基础体能状况较差或出现不良反应从而无法耐受,可以逐渐减量至5.4mg/kg或4.4mg/kg,从而达到疗效和不良反应的平衡。未来值得探索的是,在德曲妥珠单抗治疗获得良好疗效后,该如何进行后续药物的序贯治疗,以期更好地平衡疗效与不良反应

 

大会总结

  本次会议着重介绍了德曲妥珠单抗单抗在HER2阳性胃癌以及HER2阳性泛瘤种中的不凡表现,并且通过中韩两国专家深度交流讨论国内外诊疗差异和经验,更加深刻地探讨了德曲妥珠单抗的价值和前景,与会专家纷纷表示德曲妥珠单抗的上市给胃癌患者带来了更多的生存获益和希望,也期待未来有更多的抗HER2药物能够问世,造福患者。

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  参考文献

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